Progéria: novo tratamento pode prolongar a vida de crianças com síndrome de 'envelhecimento prematuro'
O novo tratamento visa a causa genética subjacente da doença.
30 de março de 2021 Crédito: Getty Images- A progéria é uma doença de 'envelhecimento acelerado' que faz com que crianças morram de 'velhice' por volta dos 13 a 15 anos.
- Existem apenas dois tratamentos e ambos têm efeitos colaterais desagradáveis.
- Uma nova terapia promissora baseada em biotecnologia aumenta a vida útil dos camundongos em mais de 60% e está pronta para testes clínicos em humanos.
A progéria é uma doença genética extremamente rara que faz com que as crianças apresentem sintomas que se assemelham ao 'envelhecimento acelerado'. Uma criança com a doença assume a aparência de uma pessoa idosa, incluindo queda de cabelo e pele fina. Sobrevivendo em média de 13 a 15 anos, essas crianças costumam morrer de ataque cardíaco ou derrame, doenças que geralmente estão associadas à idade avançada.
A causa genética subjacente é complexa. É o resultado de uma única mutação pontual (ou seja, uma única 'letra' no DNA é alterada de G para C) e produz um resultado inesperado e catastrófico. Para entender por que, uma explicação da genética de organismos superiores (como plantas e animais) é necessária.
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Os genes contêm as informações para codificar as proteínas. A primeira etapa no processo de conversão da informação de um gene em um produto proteico é transcrever ('fotocópia') o gene em uma molécula conhecida como RNA mensageiro (mRNA). O problema com o mRNA em organismos superiores é que ele está repleto de sequências de lixo, conhecidas como 'íntrons', que precisam ser removidas. As sequências de codificação de proteínas, conhecidas como 'exons', são então ligadas. O processo de remoção de íntrons do mRNA com o propósito de unir os exons é chamado de splicing. Quando o processo de splicing está completo, o mRNA maduro é traduzido em proteína.
Em plantas e animais, o 'splicing' do mRNA remove os íntrons e encadeia os exons. Crédito: Programa de Educação Genômica via Flickr
Como acontece com todos os processos biológicos, o splicing pode dar errado. Normalmente, o splicing ocorre apenas nas extremidades dos exons, de modo que o final de um exon é unido ao início do exon subsequente. Na progéria, algo muito estranho acontece. A mutação do ponto G para C mencionada acima ocorre em um gene chamado LMNA e revela um site de splicing enigmático em um local inadequado. O resultado é a remoção de um exon crucial (veja 'exon 11' na figura abaixo), que resulta em uma proteína deformada chamada progerina. (A proteína normal, que contém o exon 11, é chamada de Lamina A.)
Uma mutação em um gene chamado LMNA resulta em splicing inadequado do mRNA. Esta é a causa genética subjacente da síndrome da progéria de Hutchinson-Gilford. Crédito: Michael R. Erdos et al., Nature Medicine, 2021.
Agora, uma equipe de pesquisadores liderada por Michael Erdos e Francis Collins (o atual diretor do National Institutes of Health) desenvolveu um tratamento potencial altamente preciso que tem como alvo a causa genética subjacente da síndrome da progéria de Hutchinson-Gilford. Os resultados são relatados em Nature Medicine .
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Os tratamentos existentes não são ideais, pois ambos têm efeitos colaterais graves. O medicamento lonafarnibe causa problemas gastrointestinais, e o medicamento everolimus causa imunossupressão. Uma abordagem mais direcionada, portanto, é necessária.
Erdos e seus colegas identificaram um candidato potencial, que vem de uma classe de medicamentos chamados 'oligômeros de morfolino fosforodiamidato conjugados a peptídeo antisense' (PPMOs). Essencialmente, é uma molécula semelhante ao DNA ou RNA com uma pequena proteína anexada. O PPMO pode ser projetado para reconhecer uma sequência de mRNA muito específica e, neste caso, pode ser projetado para reconhecer e se ligar ao local de splice críptico próximo ao exon 11. Isso bloqueia fisicamente a célula de splicing inadequadamente o exon 11 e permite isso para produzir uma versão normal da proteína (Lamina A).
Usando ratos que foram geneticamente modificados para imitar a progéria, os pesquisadores mostraram que seu medicamento PPMO ajudou a prevenir o início dos sintomas da progéria e estendeu a vida dos ratos em quase 62%.
O tratamento de camundongos geneticamente modificados para imitar a progéria ajudou a prevenir o início dos sintomas. Crédito: Michael R. Erdos et al., Nature Medicine, 2021.
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O tratamento de camundongos geneticamente modificados para imitar a progéria ajudou a estender suas vidas em quase 62%. Crédito: Michael R. Erdos et al., Nature Medicine, 2021.
Os autores acreditam que esta evidência justifica prosseguir com os ensaios clínicos em humanos. É claro que só porque uma droga funciona em ratos não significa que funcionará em humanos. Mas este novo tratamento potencial dá esperança para aqueles que sofrem de uma das doenças genéticas mais devastadoras do mundo.
Fonte : Michael R. Erdos, et al. 'Uma abordagem terapêutica antisense direcionada para a síndrome de Hutchinson-Gilford progeria.' Nature Medicine. Publicado online: 11-mar-2021. DOI: 10.1038 / s41591-021-01274-0
