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Restos de vírus antigos podem estar alimentando ELA em pessoas

• A esclerose lateral amiotrófica (ALS) é uma doença neurodegenerativa fatal que ataca as células nervosas do cérebro e da medula espinhal; no entanto, a causa é desconhecida.
• Os cientistas descobriram que o PEG10, um “gene viral domesticado” necessário para o desenvolvimento da placenta, se acumula em pacientes com ELA.
• Eles também descobriram que o PEG10 manteve algumas de suas antigas funções virais e alterou a expressão gênica em uma célula, incluindo a expressão de genes envolvidos em funções nervosas.

A esclerose lateral amiotrófica (ALS) rouba das pessoas a capacidade de falar, mover, comer e respirar atacando os nervos. A doença é fatal e não tem cura. Algumas pessoas sobrevivem por três anos, enquanto outras (principalmente Stephen Hawking ) sobrevivem por 50. Pesquisadores da CU Boulder identificou um novo jogador surpreendente na ELA - uma antiga proteína semelhante a um vírus, mais conhecida por seu papel essencial em permitir o desenvolvimento da placenta.

Domesticação de vírus antigos

Em volta 8% do genoma humano é feito de pedaços de DNA deixados por vírus que infectaram nossos ancestrais primatas milhões de anos atrás. Originalmente, esses pedaços de DNA viral codificavam genes que ajudavam um vírus a se replicar e infectar novas células. Mas com o tempo essa função foi perdida e muitos dos antigos genes virais se tornaram lixo. No entanto, alguns dos os genes foram domesticados , perdendo a capacidade de criar novos vírus, mas permitindo que seus hospedeiros humanos desenvolvam novas funções adaptativas.

O PEG10, ou Gene 10 Paternalmente Expresso, é um desses “genes virais domesticados”. Suas origens virais são um mistério, mas é necessário que os mamíferos desenvolvam placentas . No entanto, quando o PEG10 é excessivamente abundante nos lugares errados, também pode alimentar doenças, incluindo certos tipos de câncer e distúrbios neurológicos. O estudo recente dos pesquisadores da CU Boulder, publicado na revista eLife , mostrou que o PEG10 está presente em níveis elevados no tecido da medula espinhal de pacientes com ELA, onde provavelmente interfere com a maquinaria que permite a comunicação entre as células cerebrais e nervosas.

“Nosso trabalho sugere que, quando esta estranha proteína conhecida como PEG10 está presente em altos níveis no tecido nervoso, ela muda o comportamento celular de maneiras que contribuem para a ELA”, disse. disse autora sênior Alexandra Whiteley. “Ainda é cedo, mas a esperança é que isso possa levar a uma classe totalmente nova de terapias potenciais para chegar à causa raiz desta doença”.

Muita proteína nos lugares errados

Whiteley não se propôs a estudar ALS ou vírus antigos. Em vez disso, sua equipe de pesquisa explora como as células eliminam proteínas extras, que podem causar várias doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer e Parkinson. Seu laboratório é um entre meia dúzia no mundo que estuda uma classe de genes chamados ubiquilinas, que quebram proteínas disfuncionais e impedem que elas se acumulem nas células. Em 2011, um estudo associaram uma mutação no gene da ubiquilina-2 (UBQLN2) a alguns casos de ELA familiar, que representa cerca de 10% dos casos de ELA. A mutação faz com que o UBQLN2 funcione com menos eficiência, mas como o gene defeituoso pode contribuir para a ELA ainda não está claro.

Whiteley suspeitava que o UBQLN2 defeituoso causava um acúmulo de proteína que, de outra forma, seria destruída. Então, Whiteley e colegas da Harvard Medical School decidiram determinar quais proteínas se acumulam quando o UBQLN2 sofre mutação. Eles coletaram o tecido espinhal de 11 pacientes falecidos com ELA e analisaram a expressão de mais de 7.000 proteínas. PEG10 foi uma das proteínas mais expressas.

PEG10 ainda tem algumas de suas antigas funções virais

Em um experimento separado, a equipe procurou determinar como a superabundância de PEG10 estava contribuindo para a ELA. Eles descobriram que o gene domesticado não era tão domesticado quanto parecia. À medida que o PEG10 se acumulava na célula, ele alterava sua forma em um mecanismo que lembrava o que os vírus usam para invadir o núcleo de seu hospedeiro. Os vírus usam “proteínas localizadas no núcleo” para influenciar a expressão gênica para promover sua própria replicação. Os pesquisadores descobriram que o fragmento PEG10 era suficiente para alterar a expressão gênica em uma célula, incluindo a expressão de genes envolvidos na remodelação axônica, ligando a desregulação do PEG10 à disfunção neuronal.

“O fato de que o PEG10 provavelmente está contribuindo para esta doença significa que podemos ter um novo alvo para o tratamento de ELA”, disse ela. “Para uma doença terrível em que não há terapêutica eficaz que prolongue a expectativa de vida por mais de alguns meses, isso pode ser enorme.”

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