Podemos ter Alzheimer tudo errado
Por mais de três décadas, acreditava-se que as proteínas tóxicas causavam a doença de Alzheimer. No entanto, estudos recentes sugerem que pode ser reprogramação metabólica. Principais conclusões- A hipótese da cascata amilóide dominou a pesquisa da doença de Alzheimer por mais de três décadas. No entanto, evidências crescentes – incluindo pesquisas possivelmente fraudulentas – desafiam sua validade.
- De acordo com uma hipótese alternativa, as células cerebrais sofrem reprogramação metabólica, o que faz com que os neurônios saudáveis morram de fome enquanto os neurônios danificados sobrevivem.
- Estão surgindo evidências de que nossa compreensão da doença de Alzheimer é incompleta na melhor das hipóteses e completamente equivocada na pior das hipóteses. O paradigma está mudando.
Em 1906, Alois Alzheimer, um psiquiatra e patologista alemão, dissecou o cérebro de uma mulher que havia morrido de uma doença mental incomum. Seus sintomas incluíam perda de memória, problemas de linguagem e comportamento imprevisível, e o exame de Alzheimer revelou aglomerados anormais em seu tecido cerebral. Ao longo do século seguinte, os cientistas passaram a acreditar que essas massas eram a causa dos sintomas e procuraram uma explicação de sua origem. Finalmente, em 1991 , dois neurocientistas, John Hardy e David Allsop, da St. Mary's Hospital Medical School, apresentaram uma resposta que dominaria a pesquisa sobre a doença de Alzheimer e guiaria milhares de estudos científicos. Mas e se a explicação deles estivesse errada?
Ascensão e queda da hipótese amilóide
Hardy e Allsop chamaram sua explicação de hipótese da cascata amilóide . Ele postula que a doença de Alzheimer se desenvolve devido a alterações bioquímicas no cérebro. Moléculas tóxicas (especificamente, proteínas mal dobradas) se acumulam e se aglomeram, formando agregados no cérebro. Esses agregados causam a morte do neurônio, o que acaba resultando em declínio cognitivo.
Ao longo da última década, no entanto, um número crescente de cientistas começou a questionar a validade da hipótese. Embora as proteínas mal dobradas estejam sempre presentes no cérebro de pacientes com Alzheimer, elas também são encontrado em cerca de 30% das pessoas que não apresentam manifestações clínicas de demência. Além disso, os medicamentos que visam as proteínas mal dobradas são ineficazes no tratamento da doença. Em 2021, cientistas da Universidade da Califórnia-São Francisco analisaram os resultados de 14 ensaios clínicos de drogas anti-amilóide . Sua análise revelou que a remoção das placas de proteína não melhora as funções cognitivas dos pacientes com Alzheimer. Pior ainda, uma exposição no jornal Ciência revela que algumas pesquisas importantes no campo parece ter sido fabricado .
Se a hipótese amilóide estiver errada, existe uma explicação melhor? Além de criar aglomerados de proteínas tóxicas, os cérebros de pacientes com doença de Alzheimer alteram sua assinatura bioenergética. Em outras palavras, seu cérebro muda a forma como produz e utiliza energia, e alguns cientistas acreditam isto é a causa subjacente da doença de Alzheimer.
Alzheimer é uma doença metabólica?
Habilidades cognitivas de alto nível e comportamentos complexos requerem uma tremenda quantidade de energia. Consequentemente, o cérebro tem um desejo insaciável por doces. Ele consome 25% do suprimento de glicose do corpo , apesar de constituir apenas cerca de 2% do peso total do corpo.
Surpreendentemente, os neurônios responsáveis por essas funções complicadas não são viciados em açúcar; as células que os sustentam, chamadas astrócitos, são. Os astrócitos estão particularmente bem equipados para capturar glicose e metabolizá-la através de um processo chamado glicólise. Este processo é relativamente lento e não produz muita energia. No entanto, converte o açúcar de seis carbonos em uma molécula de três carbonos chamada lactato, que é o combustível preferido dos neurônios. Os neurônios então absorvem o lactato, convertem-no em uma molécula diferente (piruvato) e o transportam para as mitocôndrias. Nessa usina, um processo metabólico chamado fosforilação oxidativa usa oxigênio para produzir uma tremenda quantidade de energia.
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No entanto, algumas mitocôndrias neuronais mostram sinais de defeitos metabólicos e disfunção bioenergética durante os estágios iniciais da doença de Alzheimer. Estudos anteriores . Consequentemente, cada unidade de lactato fornecida a um neurônio produz menos energia. Para acompanhar a demanda de energia, os neurônios com mitocôndrias danificadas reprogramam seus processos metabólicos. Essencialmente, seu metabolismo é pressionado e eles começam a esgotar o ambiente local de lactato.
Os astrócitos também sofrem reprogramação metabólica, acelerando seu metabolismo para produzir mais lactato. Isso salva os neurônios com mitocôndrias danificadas da fome. Neurônios saudáveis, no entanto, não têm tanta sorte. Quando os nutrientes são escassos, os neurônios com taxas metabólicas mais altas têm uma vantagem seletiva. Essencialmente, quando não há muita comida, os comedores lentos morrerão de fome primeiro – e os neurônios saudáveis são comedores lentos. Com o tempo, os neurônios saudáveis morrem, o ambiente neural se degrada e a demência ocorre.
Alzheimer pode não estar totalmente relacionado à idade
A doença de Alzheimer é considerada uma doença relacionada à idade (exceto a doença de Alzheimer de início precoce). Em 2017, no entanto, uma equipe de cientistas de Harvard estudando células da pele fez uma descoberta que desafiou parcialmente essa ideia.
Elas encontrado que as células da pele de pacientes com Alzheimer também sofrem alterações no metabolismo bioenergético semelhantes aos neurônios. Curiosamente, idosos saudáveis não experimentaram essas mudanças, enquanto pacientes com doença de Alzheimer sim. Em outras palavras, o dano mitocondrial e a disfunção nas células da pele não se deviam ao envelhecimento; eram inerentes ao indivíduo. Após essa descoberta, a equipe procurou determinar se a disfunção metabólica ocorreu antes do desenvolvimento das células cerebrais. Eles isolaram células progenitoras neurais, as primeiras progenitoras das quais se originam todos os tipos de células cerebrais, e descobriram que mesmo as progenitoras exibiam características bioenergéticas alteradas.
Estão surgindo evidências de que nossa compreensão da doença de Alzheimer é incompleta na melhor das hipóteses e completamente equivocada na pior das hipóteses. Embora a doença de Alzheimer esteja claramente ligada à idade, parece que o gerenciamento anormal da energia celular inerente a indivíduos específicos desempenha um papel substancial no desenvolvimento da doença. O paradigma está mudando.
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