• neuropsicologia

“Genes saltadores”: um novo modelo de Alzheimer

• Durante anos, acreditou-se que a doença de Alzheimer era causada por um acúmulo de proteínas mal dobradas. No entanto, os medicamentos que eliminam essas proteínas têm pouco ou nenhum efeito sobre a doença.
• Isso fez com que os cientistas buscassem outras explicações para o Alzheimer, como inflamação, disfunção do sistema imunológico e disfunção metabólica.
• Uma nova hipótese sugere que a doença é resultado de 'genes saltadores' no cérebro.

As causas da doença de Alzheimer são complexas e misteriosas. A doença de Alzheimer é caracterizada pelo acúmulo de placas e emaranhados, consistindo de proteínas amiloides e tau insolúveis, respectivamente, no tecido cerebral, e por décadas acreditou-se amplamente que as placas eram as culpadas.

As empresas farmacêuticas desenvolveram centenas de medicamentos que removem placas ou impedem seu acúmulo, mas, embora muitos deles aliviem sintomas semelhantes aos do Alzheimer em camundongos, eles invariavelmente falham em testes clínicos em humanos ou apenas efeitos modestos . Essas falhas levaram os pesquisadores a investigar outras possíveis causas, incluindo inflamação , disfunção do sistema imunológico , e disfunção metabólica . Mais recentemente, surgiram evidências de que “genes saltadores” podem desempenhar um papel.

Genes saltadores

“Genes saltadores” (mais formalmente conhecidos como elementos transponíveis ou transposons) são sequências de DNA que podem se mover de um local do genoma para outro. Eles existem em várias formas, inclusive como remanescentes de antigos retrovírus, e compõem cerca de 45% do genoma humano . Quando ativados, os movimentos dessa “matéria escura” genética podem deletar, duplicar ou reorganizar os cromossomos e alterar a atividade do gene .

A descoberta em 2018 de que proteína tau ativa genes saltadores no cérebro humano levantou interesse na ideia de que a transposição do DNA pode contribuir para a doença de Alzheimer. Desde então, surgiram mais evidências de que os genes saltadores contribuem para a doença de Alzheimer. Por exemplo, os genes saltadores do tipo retrovírus são mais abundantes no tecido cerebral humano pós-morte obtido de pacientes com doença de Alzheimer do que no tecido de controles saudáveis, e esses mesmos genes saltadores promover a morte das células nervosas em moscas-das-frutas.

Um pequeno estudo de 25 pacientes, publicado em 2022, mostra que o início da doença de Alzheimer é precedido por um transposon “tempestade,” com atividade aumentada ou diminuída em 1.790 diferentes genes saltadores retrovirais. Em camundongos, esses genes saltadores causar degeneração das células nervosas ativando os receptores do sistema imunológico. Outras pesquisas mostram que a ativação desses retrovírus endógenos durante o desenvolvimento normal do cérebro induz uma resposta inflamatória , e essa a proteína tau acelera a ativação do gene saltador no cérebro do rato.

Um novo modelo de Alzheimer

Essas e outras descobertas levaram os pesquisadores a propor um modelo preliminar de como os genes saltadores podem contribuir para a doença de Alzheimer .

De acordo com esse modelo, a agregação da proteína tau tóxica altera a atividade do gene saltador, levando à síntese de proteínas que desencadeiam uma resposta inflamatória. Microglia , as células imunológicas do cérebro, reagem a isso liberando substâncias químicas que promovem mais inflamação e interferem na função sináptica, levando, possivelmente, à degeneração e morte das células nervosas.

Esta é uma nova área de pesquisa que levanta mais perguntas do que respostas. Mas a disponibilidade de novas técnicas, como a transcriptômica de célula única, agora permite que os pesquisadores realizem análises cada vez mais detalhadas e os ajudará a identificar exatamente quais genes saltadores são alterados e em quais regiões, ou populações de células, no cérebro.

O trabalho futuro pode fornecer informações importantes sobre os mecanismos de neurodegeneração na doença de Alzheimer e outras doenças. Também poderia identificar biomarcadores para essas condições e novos alvos de drogas para seu tratamento.

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