Gel injetável repara lesões graves na medula espinhal e permite que os ratos andem

Os cientistas estão indo 'direto ao FDA' para iniciar os testes em humanos.



Crédito: filin174 / Adobe Stock

Principais conclusões
  • Embora as drogas possam estimular a regeneração neural, nenhuma terapêutica estimula a recuperação total após uma lesão na medula espinhal.
  • As células no local da lesão na coluna protegem os neurônios de mais danos e promovem a cura, mas também formam uma cicatriz que impede a regeneração dos neurônios.
  • Um gel injetável que previne a formação de cicatrizes e estimula a regeneração reparou com sucesso lesões graves na medula espinhal em camundongos.

O corpo é ruim em reparar danos neurais. Esta é uma má notícia para o quase um milhão pessoas que sofrerão uma lesão na medula espinhal (SCI) este ano. Intervenções cirúrgicas e fisioterapias melhoram a recuperação das habilidades motoras após a lesão medular, mas uma recuperação completa écru. Existem compostos que estimulam o reparo neural em uma placa de Petri, mas não sabemos como administrar esses compostos a organismos vivos.



Um grupo de pesquisadores pode ter descoberto como. Camundongos paralisados ​​por SCI grave recuperaram a capacidade de andar três semanas após uma única injeção de sua nova terapêutica, de acordo com um estudo estudo recente publicado em Ciência . O segredo deles? Faça a droga dançar em Jell-O.

Cicatriz glial: amiga e inimiga

Surpreendentemente, a lesão mecânica inicial na medula espinhal é raramente o direto causa da paralisia. O evento inicial mata muitas células e corta axônios (as extensões longas e ramificadas que conectam os neurônios uns aos outros). No entanto, o evento raramente interrompe todo os axônios no local da lesão. Se pelo menos 5% das conexões nervosas originais permanecerem, a função neurológica (por exemplo, para controle muscular ou percepção sensorial) é mantida. No entanto, esse evento inicial inicia a cascata que resulta em paralisia.

Assim que a lesão ocorrer, o relógio começa . Em poucos minutos, neurônios moribundos vazam seu conteúdo celular para o ambiente local, desencadeando inflamação. As células imunes saem dos vasos sanguíneos para o local da lesão. Seu trabalho é limpar o tecido danificado, fornecendo espaço para que ocorra a regeneração. Infelizmente, esse processo também resulta em danos colaterais aos poucos neurônios saudáveis ​​que permanecem. Se os axônios restantes forem cortados, a chance de recuperação será praticamente perdida.



Em poucas horas, as células do sistema nervoso percebem o perigo iminente. As células da glia (células do sistema nervoso que desempenham um papel de suporte para os neurônios) liberam substâncias químicas que restringem a propagação da inflamação. Para aumentar seu poder regulador, as células gliais se replicam. Bastante. Mais células gliais significa mais poder para controlar a inflamação. Em poucos dias, há um exército de células gliais, densamente empilhadas umas sobre as outras. A inflamação é controlada, mas o custo é alto. As células densas formam uma barreira literal através da medula espinhal: a cicatriz glial. Embora os neurônios saudáveis ​​restantes sejam seguros, a regeneração dos axônios cortados pode levar décadas – se é que isso ocorre.

Durante décadas, os cientistas consideraram a remoção ou prevenção da cicatriz glial como a chave para a recuperação de uma lesão na medula espinhal. Mas não é tão simples como cortar a cicatriz do tecido. Isso seria como tentar cortar uma cicatriz de sua mão; só resultaria em uma cicatriz maior. Na verdade, estudos têm mostrado que a remoção cirúrgica da cicatriz resulta em menos regeneração do axônio do que não removê-la. Acontece que, embora a cicatriz atue como uma barreira para a regeneração, ela também fornece um ambiente que estabiliza a comunicação entre os neurônios remanescentes e estimula a regeneração do axônio (embora a um ritmo muito lento).

Então, quando uma equipe de pesquisadores da Northwestern University se propôs a projetar uma terapêutica para SCI, eles sabiam que isso deveria impedir a formação de uma barreira densa, ao mesmo tempo em que imitava o ambiente estabilizador e regenerativo.

Sinais de crescimento de gelatina e dança

As células estão suspensas em um ambiente chamado matriz extracelular (ECM), mais ou menos como a Terra está suspensa no espaço. Como o espaço, o ECM já foi considerado inerte – apenas um lugar para as células flutuarem. Mas o espaço não é inerte. É uma orquestra caótica de atividade: forças gravitacionais, radiação e um ocasional pedaço de rocha, todos os quais influenciam nosso planeta. Da mesma forma, o ECM também não é inerte e influencia o comportamento das células.



Os principais componentes da MEC incluem longas nanofibras compostas por uma coleção de proteínas que mantêm uma arquitetura estrutural (como o colágeno, que é usado para fazer o ingrediente principal da gelatina) e fornecem sinais biológicos (como sinais de crescimento que dizem às células para replicar). O ECM está sendo constantemente remodelado para suportar suas células residentes. Por exemplo, durante a regeneração celular, as células-tronco precisam de estimulação contínua por sinais de crescimento. As células locais produzem as moléculas de sinal de crescimento, e o ECM se remodela para capturar as moléculas, mantendo-as próximas às células-tronco, em vez de flutuar sem rumo.

Nos últimos algumas décadas , um composto interessante demonstrou imitar a estrutura fibrosa da MEC. Em 2008, Samuel Stupp, especialista em medicina regenerativa, trabalhou com uma equipe de neurobiólogos para exposição que os sinais de crescimento podem ser incorporados neste composto, e a solução resultante pode restaurar a função motora parcial após uma lesão leve na medula espinhal em um camundongo. Mas Stupp teve uma ideia de como os compostos podem fazer mais do que restaurar a função parcial: fazer dançar os sinais de crescimento.

Receptores em neurônios e outras células se movem constantemente, Stupp disse . A principal inovação em nossa pesquisa, que nunca foi feita antes, é controlar o movimento coletivo de mais de 100.000 moléculas dentro de nossas nanofibras. Ao fazer com que as moléculas se movam, 'dançam' ou até saltem temporariamente para fora dessas estruturas, conhecidas como polímeros supramoleculares, elas são capazes de se conectar de forma mais eficaz com os receptores.

Polímeros supramoleculares são compostos de moléculas individuais (chamadas monômeros) mantidas juntas por interações moleculares reversíveis. Como essas interações são reversíveis, os monômeros estão em constante movimento, momentaneamente desassociando e reassociando com a nanofibra coletiva. Stupps levantou a hipótese de que aumentar a taxa de associação ajudaria os sinais de crescimento a interagir com os receptores neurais de forma mais eficiente, melhorando assim a regeneração dos neurônios. Essencialmente, ele queria fazer as drogas em sua gelatina dançarem na mesma melodia dos receptores neurais.

lesões na medula espinhal

Polímeros supramoleculares (direita) são compostos de monômeros (esquerda) que se automontam em nanofibras, criando um ambiente com arquitetura estrutural semelhante à matriz extracelular. Stupps e sua equipe anexaram sinais de crescimento aos monômeros que estimularam a regeneração do axônio e inibiram a formação de cicatrizes gliais. (Crédito: Zaida Álvarez et al., Ciência, 2021)



Para conseguir isso, eles criaram pequenas mutações nas moléculas de sinal de crescimento. Essas mutações não afetaram a função biológica das moléculas, mas fizeram com que elas se dissociassem e se reassociassem em taxas mais altas. Então, eles testaram a nova terapia: 24 horas após uma lesão medular grave, os camundongos foram tratados com a solução de polímero supramolecular de alta mobilidade, solução de polímero supramolecular de baixa mobilidade ou solução salina (que serviu como controle). Se a hipótese estivesse correta, os camundongos tratados com a solução de alta mobilidade deveriam se recuperar mais.

Levante-se, pegue seu tapete e ande

Após três semanas, os camundongos que receberam a solução de alta mobilidade tiveram 50% maior controle muscular (ou seja, a capacidade de andar) do que os camundongos que receberam a solução de baixa mobilidade e controle quase 300% maior do que os camundongos que receberam solução salina. Após 12 semanas, os camundongos injetados com a solução de alta mobilidade exibiram 50 vezes mais crescimento de axônios do que o grupo controle. Além disso, o tratamento bloqueou a formação de cicatriz glial.

Embora a melhora no controle muscular seja impressionante, pode não revelar todo o potencial terapêutico. Esses camundongos não passaram por fisioterapia durante sua recuperação, mas uma pessoa faria. Durante a fisioterapia, os neurônios existentes são re-treinados para andar. Quanto mais conexões neurais disponíveis, mais fácil é treinar novamente.

Embora ainda não saibamos se essas descobertas se traduzirão em um modelo humano, os pesquisadores observaram que sua solução de alta mobilidade também foi mais eficaz em estimular o crescimento de células progenitoras neurais humanas em laboratório. Estamos indo direto para a FDA para iniciar o processo de aprovação desta nova terapia para uso em pacientes humanos, disse Stupp.

Neste artigo medicina biotecnológica

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